发病原因

大部分病患罹患阿尔茨海默病的原因仍然不明（除了1%到5%的病患可以找到基因差异）。目前有几个不同的假说尝试解释阿尔茨海默病的病因。

遗传

根据双胞胎和家族研究，阿尔茨海默病的基因遗传性约在49%到79%之间。约0.1%家族性遗传的患者为体染色体显性遗传，他们常在65岁前发病，称为早发性家族性阿尔茨海默病（英语：Familial Alzheimer disease）。前类淀粉蛋白质基因APP 、早老素基因 PSEN1 和 PSEN2 是目前家族型阿尔茨海默病已知的相关基因中，最有直接证据会导致阿尔茨海默病的基因。这三个突变都会影响前类淀粉蛋白（APP）的切除，导致类淀粉蛋白质斑块的主要成分Aβ（英语：Beta amyloid）42在细胞中的产量升高，一些突变虽然不增加Aβ42的产量，但会改变细胞内Aβ42和其他主要同型异构物（特别是Aβ40）的比例。

阿尔茨海默病患者多数没有上述的体染色体遗传，称为偶发型阿尔茨海默病。但有些基因或环境因素仍可能是罹患此病的危险因子。最著名的基因危险因子是载脂蛋白E（APOE）的ε4等位基因，约有40%到80%的病患带有至少一个APOEε4等位基因，其中异型合子的个体罹患风险增加3倍，而同型合子则增加15倍。然而，环境或基因造成的影响并不一定会完全表现出来。举例来说，不同于其他族群，部分尼日利亚族群罹患阿尔茨海默病的几率和发病年龄与其是否带有APOEε4没有相关。遗传学家已经检验超过400个候选基因与迟发性偶发性阿尔茨海默病（LOAD）的关联，但大部分的基因都没有发现明显相关性。近期使用全基因组关联分析（GWAS）的研究则找到了19个可能会影响罹病风险的基因区块，这些基因为CASS4（英语：CASS4）、CELF1、FERMT2（英语：FERMT2）、HLA-DRB5（英语：HLA-DRB5）、INPP5D（英语：INPP5D）、MEF2C（英语：MEF2C）、NME8（英语：NME8）、PTK2B（英语：PTK2B）、SORL1（英语：SORL1）、ZCWPW1、SlC24A4、CLU（英语：CLU (gene)）、PICALM（英语：PICALM）、CR1（英语：Complement receptor 1）、BIN1（英语：BIN1）、MS4A（英语：Membrane-spanning 4A）、ABCA7（英语：ABCA7）、EPHA1（英语：EPHA1）和CD2AP。研究也发现TREM2（英语：TREM2）的某些等位基因变异会增加罹患阿尔茨海默病的风险达3到5倍，可能的原因是某些TREM2变异会使脑中的白血球将无法控制大脑中Aβ的产生量。2018年的一项研究利用记忆、语言、视觉立体、执行，和功能等五个项目，配合新发表的30个与阿尔茨海默病相关的单核苷酸多态性（SNPs），将阿尔茨海默病分为6大类。

胆碱性假说

胆碱性（英语：Cholinergic）假说是最早被提出来的假说，也是现今大部分阿尔茨海默病药物所依据的理论基础，该假说认为阿尔茨海默病是由于神经系统减少产生神经传导物质乙酰胆碱而造成的，虽然胆碱性假说的历史悠久，但是没有受到广泛的支持，主要是由于使用药物治疗乙酰胆碱缺乏后，对于阿尔茨海默病的疗效有限。

类淀粉胜肽假说

1991年，学者提出类淀粉胜肽假说，认为β类淀粉胜肽（英语：Beta amyloid）（Aβ）在大脑堆积可能是导致阿尔茨海默病的根本原因。有关唐氏症患者的研究支持了这项假说，表现Aβ的前类淀粉蛋白基因（APP）位在21号染色体上，而唐氏症病患多了一个21号染色体的副本，同时唐氏症病患几乎全都在40岁左右时罹患阿尔茨海默病。此外，E型载脂蛋白4（英语：APOE4）（APOE4）是上阿尔茨海默病的主要遗传危险因子，虽然载脂蛋白会增强Aβ的降解，但特定的载脂蛋白异构体对此反应的效果较差（如APOE4），导致多余的Aβ在大脑中累积。进一步的证据则是来自于基因克隆鼠实验，研究人员在实验鼠身上表现突变型人类APP基因，结果发现其大脑会产生纤维状类淀粉蛋白斑块（fibrillar amyloid plaques），并出现类似阿尔茨海默病的大脑病理变化及空间学习障碍。

曾有一种实验性疫苗在早期人体试验中可以清除类淀粉蛋白斑块，但此种治疗对痴呆症却没有显著的效果。因此研究者转而怀疑没有形成大型类淀粉蛋白斑块的Aβ寡聚体才是主要的致病型态，这些寡聚体也被称为类淀粉蛋白质衍生可溶性配体（amyloid-derived diffusible ligands, ADDLs），它们会结合到神经细胞表面的受体并改变突触的结构，因此会破坏神经元沟通。其中一种可能的Aβ寡聚体受体可能是普利昂蛋白，这种蛋白的错误构型会引起疯牛病和人类库贾氏症，因此暗示著阿尔茨海默病与其他神经退化性疾病的机转可能互有关联。

2009年，类淀粉胜肽假说有了新的发展，新的研究指出和Aβ关系密切的蛋白质可能才是阿尔茨海默病的罪魁祸首。此类与类淀粉斑块相关的机制会在早年快速发育的时期，使脑部神经元间的连结减少，并在年纪较大后受到老化相关过程的刺激，导致阿尔茨海默病中的神经元退化。该研究发现APP是DR6的一个配体，β-secretase（英语：beta-secretase）会切下的APP的N端片段产生N-APP（同样的酵素也参与APP修饰为Aβ的过程），N-APP则会与死亡受体6（death receptor 6，DR6，或称TNFRSF21（英语：TNFRSF21））结合，启动细胞凋亡途径。DR6在阿尔茨海默病患者受影响的脑区中有高量的表现，因此在老化的大脑（英语：ageing brain）中，可能就是N-APP/DR6途径被活化而造成了神经元损伤。N-APP/DR6途径所启动的细胞凋亡包含了神经细胞本体和轴突，不同于一般细胞凋亡的机制需要活化caspase-3，轴突的退化需要活化caspase-6。此外，经由caspase-6路径所启动的细胞凋亡，也可能和另一种杭廷顿舞蹈症相关。2017年，β-secretase抑制剂verubecestat（英语：verubecestat）的临床试验，证实该药物在轻至中度阿尔茨海默病没有显著效益，且会增加副作用而遭到中止。

中枢神经系统的血管周围的胶淋巴系统（英语：Glymphatic system）在大脑的废物上具有重要功能，其中清除的对象包含β类淀粉胜肽（英语：Beta amyloid）。睡眠期间，胶淋巴系统的清除速度会较清醒时快速，睡眠剥夺会导致胶淋巴系统的排毒效能遭到抑制，进而导致废物累积。

Tau蛋白假说

Tau蛋白假说认为Tau蛋白异常是引起阿尔茨海默病病情发展的主因。在这个模型中，过度磷酸化（英语：hyperphosphorylated）的Tau蛋白会开始与其他Tau蛋白质配对结合，结果在神经细胞中形成了神经纤维纠结（英语：neurofibrillary tangle）。在这种情形下，神经细胞内的微管开始瓦解并导致由细胞骨架构成的运送系统崩坏，这将造成神经细胞之间的化学讯息沟通失效，接着导致神经细胞死亡。

其他假说

新生血管假说认为血脑屏障功能减低也可能和阿尔茨海默病有关。

阿尔茨海默病患者细胞内外金属离子（英语：biometal (biology)）（如铜、铁、锌离子）会不平衡，虽然目前不清楚是蛋白质的改变造成离子不平衡，抑或离子的改变造成蛋白质的变化，这些离子会影响tau蛋白、APP和APOE，这些蛋白失调会造成细胞内部的氧化压力，并因此造成相关的病变。然而有些相关研究的品质受到批评，因此这种推论仍有争议。多数的研究者并不支持铝离子和阿尔茨海默病有因果关系。

抽烟是阿尔茨海默病的显著危险因子， 先天免疫系统的发炎指标则是迟发型阿尔茨海默病的危险因子。有限的证据指出空气污染可能也是促进阿尔茨海默病发展的一项因素。

牙周炎发生时的螺旋体感染也可能造成失智，并参与阿尔茨海默病的病理机制（英语：pathogenesis） 。真菌感染也是一个可能的疾病机转。

也有假说认为 寡突胶细胞功能异常以及其在老化过程中产生的髓鞘问题会造成轴突的伤害，最后导致了类淀粉生成和tau蛋白过磷酸化的副作用。

逆生假说（Retrogenesis）是贝里·莱斯伯格（Barry Reisberg）在1980年代提出的另一项阿尔茨海默病假说。胎儿发育时会历经一连串的神经发生，这个过程始于神经板形成（英语：neurulation），终于髓鞘形成，该假说认为阿尔茨海默病患者的神经退化就如同此一过程的逆转，先是神经脱鞘（英语：demyelination）、白质的轴突死亡、最后灰质的神经元死亡。同样地，婴儿会经历认知发展（英语：cognitive development），该假说也认为阿尔茨海默病患者的认知障碍就如同此一过程的倒转。莱斯伯格也发展出了一套称为FAST（功能性评估分级工具，Functional Assessment Staging Tool）的照护评估工具，用以评估阿尔茨海默患者的病程发展到哪个阶段，以此为依据为每个阶段的患者提供适当的照护建议。

病理生理

神经病理学

阿尔茨海默病的特征是大脑皮质及特定皮质下区域的神经元和突触丧失。神经元丧失过多的区域甚至会导致巨观解剖上的萎缩，常见主要遭到的进犯部位包含颞叶、顶叶、一部分的额叶，和扣带回。某些脑干的核区可能也会受到影响，如蓝斑核等。磁振造影（MRI）和正子电脑断层扫描（PET）研究已报导患者在疾病进程中部分脑区萎缩的状况，且跟其他健康老年人比较也能发现有部分脑区萎缩。

在显微镜下，阿尔茨海默病患者的脑皮质可以看到明显的类淀粉斑块以及神经元纤维缠结（英语：neurofibrillary tangle）。斑块大多由致密且不溶于水的β类淀粉（英语：beta-amyloid）样胜肽及细胞衍生物所构成，通常堆积于神经元周围。神经纤维缠结则通常是由微管相关蛋白质Tau所构成，患者的Tau蛋白会过度磷酸化并聚集于细胞内。虽然许多老年人的大脑中都可发现这些因老化形成的斑块和缠结，但阿尔茨海默病患者会在特定脑区出现更多斑块及缠结，例如颞叶等。路易氏体（英语：Lewy body）在病患脑中也很常见。

生物化学

阿尔茨海默病也被视为一种蛋白质折叠错误的疾病（蛋白质构象病），是由于大脑中折叠异常的β类淀粉蛋白（英语：amyloid beta）和Tau蛋白质堆积而造成。构成斑块的β类淀粉蛋白质（英语：Amyloid beta）（Aβ）是由约39至43个氨基酸构成的短链胜肽。Aβ为前类淀粉蛋白（APP）的一小片段，该蛋白为神经元细胞膜上的一种跨膜蛋白，对神经元的生长、存活和受伤后的修复非常重要。阿尔茨海默病患者的γ分泌酶（英语：gamma secretase）及β分泌酶（英语：beta-secretase 1）会共同进行蛋白酶解作用，将APP切成小片段。其中某些片段即为β类淀粉蛋白，他们会在神经元的胞外间质堆积，形成老年斑块。

还有一种理论认为阿尔茨海默病是Tau蛋白质异常沉积（英语：Tauopathy）造成。每个神经元都有由微管组成的细胞内支撑系统，称为细胞骨架，这些微管的作用如同轨道，引导营养物质和其他分子在细胞本体和轴突之间来回移动。Tau蛋白质被磷酸化之后可以稳定微管，所以被归类为微管关联蛋白质（英语：microtubule-associated protein）。在阿尔茨海默病病患中，Tau蛋白质发生突变而过度磷酸化（英语：Hyperphosphorylation），进而造成微管瓦解。释出的Tau蛋白质会聚集起来，产生神经纤维团块并且瓦解神经元的运输系统。变性后的tau蛋白质将使转座子运作异常，导致神经元死亡。

疾病机理

目前仍不清楚Aβ蛋白的异常合成与异常聚集，如何导致阿尔茨海默病的病理变化。类淀粉蛋白假说指出Aβ蛋白的堆积是造成神经元退化的主要原因，聚集的类淀粉蛋白纤维会瓦解细胞的钙离子平衡，并造成细胞凋亡。Aβ蛋白也会选择性地堆积于病灶处细胞的线粒体中，抑制部分酵素的功能以及神经元使用葡萄糖的能力。

多种发炎反应和细胞激素也可能在阿尔茨海默病的病理变化相关。越来越多证据显示脑部神经元与免疫系统之间有很强的交互作用。肥胖与全身性发炎反应等干扰免疫反应的因子，可能都会引起疾病恶化。

不同神经滋养因子（英语：neurotrophic factor）（如脑源性神经营养因子）的分布变化，以及其受体的表现状况，都曾有研究指出与阿尔茨海默病有关。